Sa vorbesti despre cancer este cel putin tulburator. Sa fii diagnosticat cu cancer este de-a dreptul înfricosator. Pentru bolnavul cu cancer, fiecare zi traita reprezinta o mica victorie dar si speranta ca ziua de mâine va aduce panaceul care va sterge durerea si frica si va aduce normalitatea. Medicina moderna si-a stabilit o tinta ambitioasa: sa gaseasca antidotul cât mai multor forme de cancer, fie ca este vorba despre medicamente curative sau vaccinuri. Sperantele se leaga tot mai mult de nanomedicina, privita ca medicina viitorului dar si de medicina personalizata. Cât de important este rolul cercetarii în cancer? Exista la acest moment tratamente care sa aduca sperante palpabile? Care este scopul vaccinurilor si imunoterapiei si care sunt limitele lor? Cât de departe suntem de utilizarea unui nanovaccin metalic pentru tratarea cancerului? La toate aceste întrebari, si nu numai, a raspuns Dr. Brîndusa Dragoi, Cercetator Stiintific II, Departamentul TRANSCEND, Institutul Regional de Oncologie, Iasi si coordonator al proiectului H2020-ERA-Chairs pentru dezvoltarea nanomedicinii în centrul TRANSCEND. Ce este cancerul? Cancerul este o boala genetica heterogena a carui abordare terapeutica implica utilizarea unui panel multimodal de proceduri medicale furnizate de specialitati diferite focusate pe aceasta patologie invaziva. Cancerul se exprima ca o dezvoltare necontrolata a celulelor conducând la aparitia unei formatiuni tumorale ce induce dezagregarea tesuturilor sanatoase si diseminarea procesului malign în organismul gazda. Tumorile maligne sunt „organe noi” care folosesc structurile celulare normale ca suport pentru crestere si metastazare. Care este rolul cercetarii în cancer? Cercetarea în cancer este cruciala. În plus, evolutia stiintei din ultimii zeci de ani a aratat nevoia extinderii acestui efort si catre alte domenii medicale, precum imunologia, dar si non-medicale, precum chimia, biologia, stiinta nanomaterialelor. Toate aceste eforturi au drept scop principal identificarea de noi solutii pentru diagnostic si terapie. În acelasi timp, ele reprezinta o sursa extrem de valoroasa pentru întelegerea mai profunda a acestei maladii neiertatoare, în majoritatea covârsitoare a cazurilor. Totusi, astazi se constata o crestere continua a ratei de supravietuire, precum si o îmbunatatire a calitatii vietii. În ciuda acestor rezultate încurajatoare, identificarea unor tratamente mai eficiente, mai personalizate si cu efecte secundare minimizate ramâne un obiectiv pe termen lung în ce priveste boala oncologica, stimulând continuu cercetarile în aceasta directie. Este sistemul imun implicat în cancer? Studii extinse, mai ales cele din ultimii 20 de ani, au revelat faptul ca exista o conexiune între imunitatea organismului si cancer, facilitând astfel si o abordare imunologica a acestei maladii. Explicatia pentru acest mod de a vedea tratamentul contra cancerului consta în faptul ca sistemul nostru imun este construit astfel încât sa ne protejeze contra diferitilor germeni patogeni, (bacterii, virusuri), substante chimice, dar si sa împiedice dezvoltarea necontrolata a celulelor, fiind implicat în discriminarea sinelui de „strain” (self fata de non-self), deci implica si protejarea noastra contra tumorilor maligne. Interesant este faptul ca aceste celule care deviaza de la traseul normal de dezvoltare au capacitatea de a pacali sistemul imun care nu doar ca nu intra în alerta, dar si ajuta la dezvoltarea tumorilor, pentru ca le recunoaste incorect, ca fiind ale sinelui. Acest aspect face ca lupta cu cancerul sa devina una inegala si predispusa înca la esec. Schimbarea de paradigma în terapia cancerului are la baza exploatarea sistemului imun propriu al pacientului cu scopul de a-l face sa recunoasca celulele tumorale drept ceea ce sunt - inoportune organismului - si sa le distruga. Care este baza moleculara a vaccinurilor si imunoterapiei cancerului? Exploatarea sistemului imun se poate face prin mai multe cai, dintre care doua sunt principale. Prima se refera la tintirea unor trasee din lantul imunologic, asa numitele puncte de control. În acest caz, se produc medicamente inhibitoare ale punctelor de control imune care elibereaza barajul natural instalat asupra sistemului imun si permit acestuia sa recunoasca si sa distruga tumora. În acest caz vorbim despre imunoterapie la modul general. A doua varianta consta în utilizarea antigenelor exprimate de catre celulele tumorale, ca urmare a anomaliilor genomice (ADN). Aceste antigene pot fi proteine, glicoproteine, glicolipide sau carbohidrati si se gasesc pe suprafata celulei tumorale. La rândul lor, antigenele sunt grupate în doua categorii si anume, specifice, fiind exprimate exclusiv de celula canceroasa si asociate, care sunt exprimate atât de celulele normale cât si de cele canceroase. În acest din urma caz, diferentierea se face prin cantitate, celulele tumorale exprimând pe suprafata un numar mult mai mare de molecule antigen decât celulele sanatoase. Acesti receptori antigenici sunt factorii cheie în dezvoltarea vaccinurilor oncologice având un potential imens în dezvoltarea de tratamente eficente si personalizate. Vaccinurile pe baza de antigene specifice sunt mult mai eficiente decât cele pe baza de antigene asociate, deoarece prin aceasta ultima formulare nu se poate evita total distrugerea celulelor normale. Care este scopul vaccinurilor si imunoterapiei cancerului? Vaccinurile si imunoterapia, în general, ajuta sistemul imun sa recunoasca celulele canceroase ca pe o amenintare si sa lupte contra lor, nu sa le protejeze. Important de mentionat este faptul ca, spre deosebire de vaccinurile utilizate pentru a preveni anumite boli, vaccinurile pentru tratarea cancerului sunt destinate exclusiv persoanelor care au cancer. Pentru a prepara un vaccin anticancer, celule din sistemul imun al pacientului sunt recoltate si expuse acestor antigene în laborator. Dupa pregatirea vaccinului, el este injectat în organismul pacientului în cauza, pentru a-i stimula raspunsul imun. Ca urmare, acest tip de vaccin nu poate fi utilizat pentru alte persoane, chiar daca are acelasi tip de cancer, fiind una dintre cele mai personalizate variante de tratament. Se pot proiecta si vaccinuri care sa proteje revenirea anumitor tipuri de cancere dupa tratament. Exista terapii imunologice pentru cancer? Desi imunoterapia oncologica este intens studiata în ultimul timp, totusi, ea are o istorie mai veche, primul medicament imunologic fiind aprobat de catre FDA în 1997. Este vorba despre Rituximab, folosit pentru tratarea limfomului non-Hodgkin, un tip de cancer al sistemului limfatic care consta în dezvoltarea necontrolata a unor celule albe din sânge. În ultimii 10 ani, înca sase medicamente imunoterapice au fost aprobate de catre FDA pentru diferite tipuri de cancer, oferind o rata de supravietuire crescuta. În ce priveste vaccinurile terapeutice, primul vaccin aprobat pentru tratarea cancerului este Provenge, pentru cancerul de prostata. În prezent, mai sunt înca doua vaccinuri terapeutice aprobate pentru melanom (T-VEC) si cancerul de vezica non-invaziv, în stadiu incipient (Bacillus Calmette-Guérin - BCG - stimulare nespecifica locala). Însa, mult mai important este ca acum se gasesc în studii clinice foarte multe vaccinuri terapeutice. Care sunt limitarile si dezavantajele vaccinurilor si imunoterapiei? Cu toate ca progresul facut în tratarea imunologica a cancerului este cu adevarat foarte mare si cu perspective încurajatoare, exista înca multe limitari din cauza complexitatii si diversitatii tipurilor de cancer pentru care nu se poate spune ca exista sau va exista un tratament generalizat. Se asteapta, însa, ca în viitor numarul de vaccinuri terapeutice aprobate clinic sa creasca, dar cercetarile care stau la baza acestor produse farmaceutice sunt vaste si foarte costisitoare. Totusi, imunoterapia nu este un panaceu. Fiind înca la începtul dezvoltarii sale, studiile scot la suprafata si dezavantaje. Unul ar fi o stimulare imunitara mai mica decât cea prevazuta si, deci, fara rezultatele scontate sau o suprastimulare a sistemului imun care sa conduca chiar pâna la boli autoimune. În plus, mediul local în care se dezvolta celulele tumorale (micromediu tumoral) poate sabota actiunea terapeutica a vaccinului. Cum pot fi depasite dezavantajele vaccinurilor si imunoterapiei cu ajutorul nanoparticulelor? Pentru a depasi aceste neajunsuri, în prezent se face apel la nanostiinta, care are potentialul de a limita aceste efecte si a îmbunatati rezultatul terapeutic. Includerea nanoparticulelor (dimensiune mai mica de 100 nm) în formularea vaccinurilor/medicamentelor folosite în imunoterapie ofera avantaje unice precum (i) protejarea lor contra degradarii de catre factori interni din organism, (ii) tintirea controlata a anumitor celule ale sistemului imun, (iii) livrarea simultana a antigenului/medicamentului si a unui adjuvant, care sa amplifice raspunsul antitumoral, precum si (iv) abilitatea de a elibera controlat antigenul la locul de livrare. În plus, nanoparticulele metalice (cele mai cunoscute sunt Al, Au, Ag), pot fi ele însele folosite ca adjuvanti. În general, un nanovaccin sau nanomedicament pentru imunoterapie este format dintr-o zona centrala metalica (nanoparticula) pe suprafata careia se pot atasa antigenele/medicamentele. Exista, însa, si situatii în care acestea sunt incluse într-un lipozom sau un polimer pe suprafata caruia se ataseaza nanoparticule metalice. Cât de departe este utilizarea unui nanovaccin metalic pentru tratarea cancerului? În prezent sunt foarte multe studii pentru dezvoltarea nanovacinurilor metalice pentru cancer, unele dintre ele cu rezultate promitatoare. Cu toate acestea, imensa majoritate sunt în faze preclinice de cercetare, deoarece înca nu exista ghiduri clare pentru translatia clinica a acestora. Acest blocaj este cauzat de faptul ca, în cazul nanoparticulelor anorganice, ghidurile trebuie sa fie mult mai amanuntite decât pentru alte tipuri de nanoparticule cu aplicatii medicale. Si este normal sa fie astfel, dat fiind ca nanoparticulele metalice/anorganice provin din surse aproape exclusiv nenaturale, implicând mult mai mult studiu si cercetare, astfel încât sa nu provoace daune organismului. Practic, în cazul tratamentelor cu nanoparticule metalice/anorganice fiecare preparat trebuie sa fie evaluat pentru biocompatibilitate si siguranta, ceea ce creste considerabil numarul studiilor, între care si cele de toxicitate si siguranta, precum si a trialurilor clinice, în comparatie cu alte tipuri de nanoparticule. În paralel cu acestea, cresc vizibil si costurile care sunt de ordinul milioanelor de euro, însa cercetarea si, în special, cea de vârf, se ghideaza dupa principiul „high-risk/high-gain research”. Ca urmare, punând în balanta costurile si beneficiile, continuarea cercetarilor în acest domeniu merita si speram sa fie finantata corespunzator, atât ca nivel al finantarii cât si prin asigurarea unui flux continuu al acesteia, la nivel national. Care sunt contributiile cercetarii din centrul TRANSCEND de la IRO în acest domeniu? Începand cu 2021, în cadrul institutului este în desfasurare un proiect H2020 - ERA-Chairs (www.esei-biomed.eu) al carui obiectiv principal este de a dezvolta nanomedicina în institut. Proiectul se deruleaza în centrul de cercetari TRANSCEND, ale carui baze au fost puse de catre Prof. Dr. Eugen Carasevici printr-un proiect finantat din Fonduri Structurale, în 2016. Printr-un proiect ERA-Chair, Comisia Europeana ofera suport universitatilor si institutelor de cercetare cu potential de dezvoltare pentru atragerea unui cercetator cu rezultate recunoscute international, care sa implementeze modificari structurale menite atingerii excelentei în cercetarea stiintifica. Recrutarea acestui cercetator pentru proiectul nostru a avut loc anul trecut printr-un concurs international. Câstigatorul acestui concurs este Dr. habil. Ciprian Iliescu, care si-a început activitatea în calitate de ERA-Chair al proiectului (echivalent cercetator stiintific I) la 1 mai 2022. Odata cu dezvoltarea cercetarii în nanomedicina si remanierea institutionala absolut necesara în raport cu activitatea de cercetare, TRANSCEND are potentialul sa devina un centru european atât din punct de vedere al finantarii si dotarilor specifice cât si al rezultatelor stiintifice. Procentul de 10- din bugetul proiectului, dar mai ales fondurile alocate de catre UEFISCDI printr-un proiect national, drept suport pentru activitatea de cercetare din cadrul proiectului ERA-Chairs, au permis, tot de anul trecut, demararea echiparii laboratorului de chimie (Laborator de NanoTehnologie) destinat dezvoltarii de nanomateriale pentru medicina, cu focus pe oncologie. În prezent, laboratorul este dotat cu un minim necesar pentru obtinerea de nanomateriale permitând abordarea de subiecte stiintifice în aceasta directie (https://www.youtube.com/watch?v=p4nNrmtt2cI). În linie cu aceasta, dar si pentru a raspunde concret provocarilor actuale din cercetarea oncologica, prin posibilitatile oferite de nanomedicina, s-au conturat deja subiecte de cercetare axate pe dezvoltarea de nanomateriale atât pentru terapia cât si diagnosticul cancerului. Drumul nostru pâna la nanovaccinuri anti-tumorale aprobate clinic e lung, dar important este ca am pasit pe el asigurându-ne astfel implicarea în cercetarea cu interese actuale la nivel european. Totusi, trebuie subliniat si faptul ca alinierea la nivelul de calitate europeana în cercetarea stiintifica necesita si o finantare mult mai consistenta si continua, pentru care depunem un efort constant.
